Nature:通过构建肺部类器官和结肠类器官鉴定出新冠病毒抑制剂

Nature:通过构建肺部类器官和结肠类器官鉴定出新冠病毒抑制剂

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新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。疫苗是控制大流行迫切需要的必要对策。目前还没有针对SARS-CoV-2的人类疫苗,但大约有120种候选疫苗正在研发中。

SARS-CoV-2与另外两种密切相关的高致病性病毒SARS-CoV和 MERS-CoV同属冠状病毒科β冠状病毒属。SARS-CoV-2有一个大小为30kb的正义、单链RNA基因组。它的核衣壳蛋白(N)和由膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)以及刺突蛋白(S)组成的外膜包覆着它的基因组。


Nature:通过构建肺部类器官和结肠类器官鉴定出新冠病毒抑制剂

图片来自NIH。


与SARS-CoV一样,SARS-CoV-2的S蛋白通过受体结合结构域(RBD)与它们共同的受体血管紧张素转换酶2(ACE2)结合,介导病毒进入宿主细胞。在此之前,科学家们已经证实,SARS-CoV和MERS-CoV的RBD包含主要的构象依赖性中和表位,并能够在免疫动物中引起强效的中和抗体,因而是有希望的疫苗开发靶标。此外,S蛋白的RBD也是药物开发的靶标。

与此同时,人们迫切需要利用人类疾病相关的细胞构建新的模型,来研究SARS-CoV-2生物学特性和促进药物筛选。鉴于SARS-CoV-2主要感染呼吸道,在一项新的研究中,来自美国威尔康奈尔医学院、芝加哥大学、哥伦比亚大学和中国上海交通大学等研究机构的研究人员利用人多能性干细胞(human pluripotent stem cell, hPSC)开发出一种肺部类器官(lung organoid)模型(下称hPSC-LO)。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids”。

hPSC-LO,特别是肺泡II型样细胞,可被SARS-CoV-2感染,并在SARS-CoV-2感染后表现出强劲的趋化因子表达,这与COVID-19患者中观察到的情况相似。这些患者中近25%的人也有胃肠道症状,这与更糟糕的COVID-19临床结果相关。

与此同时,作为对hPSC-LO的补充,这些研究人员也利用hPSC构建出结肠类器官(hPSC-CO)来探究结肠细胞对SARS-CoV-2感染的反应。他们发现,多种结肠细胞类型,特别是肠上皮细胞(enterocyte),表达ACE2,并且可被SARS-CoV-2感染。

利用hPSC-LO,这些研究人员对美国食品药品管理局(FDA)批准的药物进行了高通量筛选,并鉴定出SARS-CoV-2的细胞进入抑制剂,包括伊马替尼(imatinib)、霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)和盐酸阿的平(quinacrine dihydrochloride, QNHC)。这些药物在生理相关水平下的处理显著抑制了SARS-CoV-2对hPSC-LO和hPSC-CO的感染。

这些数据共同表明,受到SARS-CoV-2感染的hPSC-LO和hPSC-CO可以作为研究SARS-CoV-2感染的疾病模型,并为通过药物筛选确定候选的抗COVID-19药物提供了宝贵的资源。

参考资料:
Yuling Han et al.Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2901-9.

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