由特殊类型糖尿病谈未来糖尿病分型

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编者按:众所周知,做好糖尿病分型是糖尿病精准医疗的前提。那么,如何才能实现糖尿病的精准分型?11月26日,中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议(CDS2020)特殊类型糖尿病专题研讨会上,中国医学科学院北京协和医院肖新华教授以特殊类型糖尿病为切入点解析了未来糖尿病分型的方向,强调了糖尿病精准分型需要“综合性的视角”。

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糖尿病分型求新之需求与困难

近年来,随着分子病理学、基因组学和代谢组学等现代生物技术的发展,学术界对糖尿病分型的认识不断更新。随着大量糖尿病新亚型的发现,WHO 1999病因学分型已经无法满足临床需求,学者们呼吁糖尿病需要新的分型。WHO 1999病因学分型将糖尿病分为1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病四大类。其中,1型糖尿病包括1A(免疫介导)和1B(特发性)两型,前者包括经典T1DM和成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA),后者包括不典型糖尿病和缺乏自身免疫证据的典型T1DM。其中,1A型被认为是多基因型的。但近年来也有研究发现单个基因突变(如AIRE和FOXP3)也可导致免疫介导的T1DM。此外,暴发性T1DM的发现,也让T1DM的分型出现新的变化。近十年来,特殊类型糖尿病中的单基因糖尿病分子遗传学研究取得了突破性进展。以新生儿糖尿病为例,迄今已发现至少20余种亚型;而且发现,同一突变位点,不同AA突变类型,可导致不同临床表型;同样的致病基因型,对磺服类药物的治疗反应也可能不同。


过去的糖尿病诊断分型标准已经远远无法满足临床及科研需求。具体来说,简单地将糖尿病划分为T1DM和T2DM不能解释为何有些患者更容易出现并发症,无法预测哪些患者对何种治疗手段更敏感、哪种药物能为哪些患者带来更多获益,不能有效预测患者的临床转归,无法满足时代对于精准医学的需求。鉴于糖尿病遗传背景的复杂性、环境因素的可变性、发病机制的多元性、临床表现的多样性和检测技术的局限性,糖尿病分型面临诸多困难。

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糖尿病新分型之探索

精准分型是精准医疗的前提,近年来糖尿病的精准分型研究已经不仅仅局限于遗传学亚型。2018年瑞典的Leif Groop团队根据6个变量(年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-B、HOMA2-IR和GAD抗体)对糖尿病进行了新的亚组划分,观察了其对临床结局的预测能力。各亚组的临床特征见图1。基于该结果,Leif Groop教授强调,糖尿病分型可以在诊断糖尿病的基础上同时进行,并可在临床上有助于预测并发症风险,进而指导用药的选择。


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图1. 各亚组相关临床特征


另有研究利用拓扑分析患者相似性鉴别T2DM亚型,发现T2DM存在3个不同的亚型,每个亚型有着不同的临床特征(图2)和基因型-表型网络。


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图2. 拓扑分析所示3个亚型的临床特征


随着研究的不断深入,研究者们发现糖尿病的精准分型需要一个更加综合性的视角。有学者试图结合基因组学、蛋白组学、表观遗传学、环境因素等信息进行新的分型探讨;有科学家则通过综合患者的胰腺发育情况、胰岛功能、糖尿病相关抗体、肠促胰素活性、脂肪分布、胰岛素抵抗(IR)等临床表型进行分型讨论;还有学者提出必须同时将患者的疾病进展、对药物的治疗反应一起纳入分型体系。总之,糖尿病学界有越来越多的声音呼吁探索新的糖尿病分型方法。展望未来,如何将基因诊断、药物基因组学真正与临床个体化用药相结合,真正实现“精准诊断、靶向治疗、优化临床结局”,从综合性视角探索T2DM的新精准分型方法,仍然有相当长的路要走。

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(来源:《国际糖尿病》编辑部)




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