治疗精神分裂症是否需要「分男女」?| 文献述评

治疗精神分裂症是否需要「分男女」?| 文献述评


医脉通导读


精神分裂症起病前,男性患者较女性患者更容易出现清晰分明的前驱期及物质滥用,而女性患者在之前数年内遭遇严重应激及创伤事件的比例更高。


由于症状表现等原因,女性患者漏诊及诊断延迟的风险较高,故有必要开展具有性别特异性的早期检测项目。


男性及女性患者的临床表现存在一系列差异,如前者阴性症状更多,而后者情感症状更多。


女性患者对抗精神病药治疗的反应总体上优于男性,但同时也更容易出现某些具有药物及性别特异性的副作用,故应低剂量起始,谨慎加量。


从药代动力学角度出发,女性患者在使用抗精神病药长效针剂时,注射间隔或应酌情延长,以减少潜在的副作用;但需注意,这一做法在说明书中并未提及。


雌激素增效治疗可改善雌激素水平较低的女性精神分裂症患者的转归,部分患者可能需要在绝经期内及绝经后使用雌激素替代治疗,以预防病情恶化。



治疗精神分裂症是否需要「分男女」?| 文献述评


精神分裂症是致残性最高的精神障碍之一,具有针对性的优化治疗有助于减轻患者、患者家庭及全社会的负担。精神分裂症的性别差异体现在患病率、起病年龄、治疗反应、副作用及病程等多个方面;近年来,部分国际临床指南提及将性别因素纳入治疗考虑,但目前仍缺乏明确的指导意见。


在这一背景下,来自德国及丹麦的一组研究者通过回顾相关文献,定性介绍了目前有关精神分裂症性别差异的研究成果,综述全文发表于Curr Opin Psychiatry。以下为主要内容:



病程及临床表现


病程方面,男性精神分裂症患者起病总体较早,在21-25岁呈单一高峰;女性患者起病相对较晚,在25-30岁及围绝经期/绝经期呈双峰分布。然而,一些尚未发表的新证据显示,女性在16-65岁之间的任何年龄发病均不鲜见,在男性发病率下降的衬托下呈现出绝经期的第二个发病高峰。雌激素对大脑健康及认知具有保护效应,而男性大脑多巴胺活动水平可能更高,可能与精神分裂症起病年龄的性别差异有关。


此外在发病之前,男性患者更容易存在清晰的前驱期及早期物质滥用(尤其是大麻滥用),而女性患者在起病前数年内遭遇高水平应激及创伤事件的比例更高。


症状方面,有研究报告称女性患者的阳性症状更突出,而男性患者的阴性症状更突出,后者包括情感平淡、活动减少及社会退缩。此外,女性患者更常出现显著的情感症状,如抑郁心境及焦虑。相比于起病较晚的女性患者,起病较早的女性患者较少出现阴性症状,而阳性症状更严重。


值得一提的是认知症状:尽管阳性及阴性症状均有助于预测精神分裂症患者的转归,但认知损害与疾病负担及康复的关系同样密切。一般而言,男性患者的认知损害较女性患者更显著,女性患者在一系列认知维度上的表现优于男性患者,如注意、记忆、语言、执行功能及情绪感知等;目前尚不清楚,男性中更常见的药物滥用是否与之有关。


转归方面,尽管更常遭遇创伤,且一般认为创伤可恶化精神病,但女性患者的转归总体上仍优于男性患者。一些研究发现,相比于男性患者,女性患者住院次数较少,缓解期较长,复发较少。另有研究显示,男性患者更容易出现无家可归及缺乏家庭支持的现象。然而,文化及社会经济背景可能影响了结果。



早期识别及诊断


如上所述,女性患者的转归总体上优于男性患者,病程也相对理想;然而,女性患者的诊断延迟现象往往较突出。女性精神分裂症患者早期常表现出严重的情感症状,可能存在自伤行为及自杀企图,而缺乏严重的阴性症状,这些表现均升高了误诊(如伴精神病性症状的抑郁发作、双相障碍、边缘型人格障碍)的可能性。误诊可导致患者接受不恰当的治疗,并延长精神病未治疗期(DUP),而DUP较长又与转归不佳相关。


就临床而言,使用具有女性特异性的早期检测及诊断标准或有助于及早正确诊断女性精神分裂症,而临床也必须充分了解精神分裂症临床表现的性别差异,进而提高诊断能力。



死亡率


大量研究显示,精神分裂症患者的预期寿命较一般人群显著缩短。一项纳入超过700万人的登记队列研究显示,男性患者的死亡率显著高于女性患者,但未发现两组患者的预期寿命存在显著差异。三项相关meta分析中,一项研究发现精神分裂症患者的预期寿命存在性别差异,但另外两项研究得到的是阴性结果。



药代动力学及药效动力学


抗精神病药进入男性及女性患者体内后,所经历的吸收、分布及代谢进程存在差异。


例如,药物吸收在一定程度上依赖于胃排空及消化道传输速度,而男性较女性更快。抗精神病药在体内的分布依赖于一系列因素,包括体重、胃排空及脂肪组织的比例;由于亲脂性的缘故,大部分抗精神病药可蓄积于脂肪组织,导致半衰期延长。女性体脂比例通常较高,故抗精神病药用于女性患者时的半衰期可能较男性更长。使用抗精神病药长效针剂时,女性患者对注射进入体内的药物的再吸收速度较慢,故理论上注射间隔应更长,以减少潜在的副作用。然而需要注意的是,相关药物说明书中并未提及这一做法。


男性肾脏清除能力较女性更强,也可导致经肾排泄的药物用于女性患者时的半衰期更长。药物的生物利用度受到蛋白质(如糖蛋白)结合的影响,后者可限制药物穿越血脑屏障到达大脑。雌激素及孕酮可降低糖蛋白水平,提示女性使用某些精神药物时的生物利用度可能更高。


除此之外,女性性激素可影响CYP450酶系的活性;CYP1A2酶活性较低,加上吸烟比例较低,可导致女性患者对部分精神药物的代谢能力较弱,如奥氮平及氯氮平。一项基于药效动力学建模的研究显示,女性仅需使用大约10mg/d的奥氮平,即可实现70%的纹状体D2受体占有率,而男性达到同一受体占有率则需要20mg/d。这一结果也可能与女性纹状体D2受体数量少于男性有关。另一方面,CYP2A4参与了氟哌啶醇、利培酮及阿立哌唑的代谢,而该酶在女性中表达水平更高,提示女性患者在使用上述药物时,理论上可能需要更高的剂量。



抗精神病药疗效


多项研究显示,女性使用精神药物治疗的有效率通常高于男性,包括抗精神病药;男性需要使用更高的剂量,方可达到与女性患者相当的疗效。除药效动力学外,很多因素可解释女性更理想的治疗反应。例如,部分研究提示女性精神分裂症患者的用药依从性更好,但近年来的新研究则显示,精神分裂症患者的用药依从性似乎不存在显著的性别差异。然而,同样是停用抗精神病药,男性患者复发的风险似乎显著高于女性患者。


如上所述,精神分裂症在女性个体中存在第二个发病高峰。目前认为,女性患者使用抗精神病药的疗效可能在绝经后逐渐下降,提示可能需要增加抗精神病药剂量,和/或联用雌激素替代治疗。另外,精神分裂症的治疗效果随着复发次数的增加而下降,而女性发病较晚也可能是疗效每况愈下的一个保护因素。



药物副作用


药物副作用在疗效、用药依从性、患者安全及总体生活质量中扮演着重要的角色。尽管证据显示,女性精神分裂症患者通常需要较低的抗精神病药剂量即可获得较好的疗效,但另一方面,女性患者在治疗过程中报告不良反应的比例为男性的2倍。


药物副作用固然与个体耐受性相关,但女性在生物学上即对某些特定副作用更易感。例如,抗精神病药升高泌乳素的效应即男女有别,对女性患者总体幸福度的影响更大,包括减少雌激素生成,导致停经、不孕及多毛。尽管抗精神病药治疗、泌乳素水平升高、骨质疏松之间的关系仍不甚确切,但可以推测,泌乳素水平升高可增加女性精神分裂症患者骨质疏松的风险。证据显示,女性精神分裂症患者更容易出现血液系统及心脏并发症,如尖端扭转型室性心动过速(TdP)。此外,还有研究显示女性患者更容易出现代谢副作用,日后罹患代谢综合征的风险也更高;然而另一方面,有研究显示男性患者更容易出现内脏脂肪的不良累积。


静脉血栓栓塞症(VTE)是精神科容易忽视的一类躯体状况。氯氮平等部分抗精神病药或可升高患者罹患VTE的风险,加之其他一些VTE高危因素,包括妊娠、肥胖、绝经、激素替代治疗等均常常或仅发生于女性,故可以推测,使用抗精神病药的女性患者罹患VTE的风险可能高于男性患者。



激素假说及相关治疗选择


下丘脑-垂体-性腺轴可影响大脑发育及功能,同时也参与了精神分裂症的病理生理学进程。据推测,精神分裂症病程的性别差异及可能与雌激素的保护效应相关。临床观察也显示,月经周期内雌二醇水平较低的时段,女性患者的症状也呈现恶化趋势。雌激素水平降低可损害雌激素对中枢神经系统的保护效应,包括树突形成、突触可塑性及神经兴奋性等,进而恶化精神分裂症患者的病程。


考虑到雌激素在绝经期呈自然下降趋势,有研究者提出,可针对绝经早期的精神分裂症患者开展激素替代治疗,绝经前雌激素水平较低的患者或许同样适用。一项meta分析显示,选择性雌激素受体调节剂(SERM)雷洛昔芬可有效改善女性精神分裂症患者的总体、阳性、阴性及一般症状。另一项纳入100名女性精神分裂症患者的随机对照研究则显示,在抗精神病药的基础上联用200μg雌二醇贴剂治疗,8周后患者阳性及阴性症状的改善显著优于联用安慰剂组。若围绝经期未给予患者激素替代治疗,则雌激素水平低下可能导致抗精神病药代谢增强,进而需要更高的剂量。此外,孕酮及脱氢表雄酮(DHEA,性激素的前体)同样具有神经保护效应。然而,长期使用雌激素及SERMs的潜在副作用也须加以考虑。


对于绝经前的精神分裂症患者,生育及避孕需求也是临床需要讨论的重要内容。若处于性活跃期的女性患者不希望生育,则需要采用有效的避孕措施;此时考虑到性激素的保护效应,避孕药或可为这一人群带来避孕之外的额外获益,包括症状的改善。同样,考虑到VTE风险,雌激素治疗的获益需要与风险相权衡。


结语


我们是否需要具有性别特异性的精神分裂症临床实践指南?


大量证据显示,无论病程、临床表现、治疗反应、副作用风险,还是抗精神病药药代及药效动力学等方面,精神分裂症均存在性别差异。然而,人们无疑还需要更多的知识,包括专门针对女性个体开展早期检测的可行性,抗精神病药用于女性患者时的加量方案,以及避孕药对女性患者的获益等。鲜有随机对照研究基于性别对转归进行分层分析,且很多研究甚至无法纳入足够多的女性患者,故制定此类指南在客观上有一定难度。


然而另一方面,基于现有证据,我们已经可以总结出一些有用的临床推荐。关键在于,即便没有成文的指南共识,临床医生也应充分了解精神分裂症的一系列性别差异,让患者的治疗获益最大化。


治疗精神分裂症是否需要「分男女」?| 文献述评


文献索引:Fernando P, Sommer IEC, Hasan A. Do we need sex-oriented clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia?. Curr Opin Psychiatry. 2020;33(3):192‐199.


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